《流浪地球》《黑客帝国》等科幻电影中经常出现的体外生命再造，在现实生活中也是当今科学研究面临的挑战，代表性的是体外胚胎发育研究，用于探究生命发育的奥秘、解答临床生殖生育难题等，甚至改变分娩方式，解决生育意愿等问题。

　　干细胞与再生医学研究院顾奇研究员、王红梅研究员与中科院理化所王树涛研究员团队联合攻关，耗时近5年，开发仿生子宫，控制胚外组织迁移组装，模拟胚胎着床，首次成功将E3.5胚胎在体外发育至早期器官发生阶段（E8.5），相关成果近期以《A Uterus-Inspired Niche Drives Blastocyst Development to the Early Organogenesis》为标题在《Advanced Science》发表。

　　体外胚胎发育的关键是人造子宫的开发，胚胎在植入子宫过程中，涉及一系列机械物理和生物化学变化，这对于胚胎的发育至关重要，也是早期胚胎发育研究的“黑盒子”（Pan-Castillo et al., 2018）。目前还没有针对体外早期胚胎培养基底或三维环境的系统性研究，尤其是针对囊胚期之后的材料或三维环境要求。为了更有利于胚胎体外发育，联合团队首先系统分析子宫物理化学性质，将胶原凝胶接枝到聚二甲基硅氧烷上，筛选系列条件，最后成功模拟子宫微环境（仿生子宫（UN））来制备人造子宫（图1，图2）。这种全新而独特的仿生子宫系统支持胚胎入侵材料内部，可从微观直接观察胚胎与仿生子宫系统之间的特殊相互作用，并支撑E3.5胚胎发育至心跳阶段（E8.5）（图3）。创新点是宏观上通过生物材料模拟子宫环境延长胚胎培养，微观上揭示胚胎与材料的作用机制。联合攻关团队整合了发育生物学、材料科学、微纳制造等多学科手段，创建体外孕育生命的平台，促进了解早期胚胎发育的黑盒子，揭示了微环境如何影响胚胎发育，为体外延长胚胎培养提供理论依据。生物材料和力学生物学的引入为传统的发育生物学注入新的力量，是揭示胚胎发育机理的重要手段，并将为构建基于干细胞的胚胎模型提供解决方案。

图 1. 基于体内子宫微环境的仿生子宫（UN）系统设计。a) 胚胎附着于子宫内膜的示意图。森林绿，滋养外胚层；烟白色，外胚层；柠檬色，原始内胚层细胞；电子蓝，滋养外胚层衍生细胞；老虎黄，子宫内膜。b) 显示仿生子宫系统制备程序的示意图。c) 用于体外胚胎培养的仿生子宫示意图。i，包含仿生子宫系统的4孔培养板的数字图像。比例尺，1 cm。ii，带有胚胎附着位点示意图的培养基质横截面的放大图。比例尺，500 μm。iii，胶原蛋白、PDMS 和Sulfo-SANPAH的分子结构，其中Sulfo-SANPAH作为仿生子宫系统中胶原蛋白和PDMS之间的共价结合链接。

图 2. 仿生子宫系统的力学性能测试和形态特征。a) 通过单轴拉伸和AFM测试在拉伸和压痕两种模式下评估机械性能的示意图。老虎黄，子宫内膜；玛雅蓝，天然子宫；淡蓝色，脱细胞 (decell) 子宫。b) 脱细胞子宫的横截面和表面示意图。c) 通过单轴拉伸试验测量E3.5子宫角 (n = 32) 和PDMS (n = 20, 基体和交联剂的质量比为10:1) 的杨氏模量 (E)。d) 通过AFM测试测量子宫内膜 (E3.5) (n = 6) 和胶原蛋白 (n = 6, 7.5 mg/mL, 46 ± 10 μm 厚度) 的杨氏模量 (E)。e) 子宫角、子宫内膜、PDMS、胶原蛋白和培养皿的杨氏模量范围。f) decell E3.5子宫基质和胶原蛋白的横截面和表面的SEM图像。比例尺，3 μm（上图）和5 μm（下图）。g) decell E3.5子宫基质和胶原蛋白的横截面和表面的 SEM 图像的纤维直径 (i 和 iii) 和纤维网孔面积 (ii 和 iv)。ImageJ用于分析样品的纤维直径和孔面积。对于 (f) 和 (g)，decell E3.5 子宫：n = 4 和 3 分别来自横截面和表面的子宫样本，每个样本统计 5 个图像； 胶原蛋白：n = 3 来自胶原凝胶的横截面和表面，分别计数每个样品的 5 个图像，7.5 mg/mL，厚度为 46 ± 10 μm。

图 3. IVC 小鼠胚胎的从围着床期到早期器官发生阶段的发育事件。a) 小鼠胚胎从植入前到早期器官发生阶段的示意图。E，胚胎时间。b）在体内和体外指定阶段生长的小鼠胚胎的代表性明场图像。白色虚线表示胚体。比例尺 = 100 μm。Day，体外培养日。黑色虚线表示胚胎区域中 A-P 轴的长度。c) 统一流形逼近和投影 (UMAP) 图，显示细胞图谱。根据下面的图例，单元格按其单元格类型注释着色。E6.5（14935 个细胞）、E8.5（15116 个细胞）、PDCO（21546 个细胞）、PD（16989 个细胞）。d) UMAP 嵌入覆盖显示来自指定胚胎的细胞来源。e）体内和体外胚胎总细胞中不同细胞类型的百分比。f) 体内和体外胚胎总细胞中早期和晚期胚胎发育细胞的百分比。早期发育，E6.5 胚胎中的细胞类型，晚期发育，除 E6.5 胚胎中的其他细胞类型。

　　干细胞与再生医学研究院顾奇研究员、王红梅研究员与中科院理化所王树涛研究员为共同通讯，北京科技大学顾振与中科院动物所郭佳、翟晶磊和冯桂海为论文的共同第一作者。上述研究工作得到了中国科学院A类战略性先导科技专项“器官重建与制造“（XDA16000000），中国科学院器官智造工程实验室项目（KFJ-PTXM-039），国家重点研发计划（2018YFE0201100），中国科学院青年团队项目（YSBR-012），王宽诚教育基金会（GJTD-2019-06），中央高校基本科研业务费（FRF-TP-20-019A2, FRF-BR-20-03B）等项目支持以及先导项目责任专家和监理专家的指导。